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 OXIDACION Y REDUCCION

Oxidación

Originalmente, el término oxidación se asignó a la combinación del oxígeno con otros elementos. Existían muchos ejemplos conocidos de esto. El hierro se enmohece y el carbón arde. En el enmohecimiento, el oxígeno se combina lentamente con el hierro formando óxido ferroso (Fe₂ O₃); en la combustión, se combina rápidamente con el carbón para formar CO₂. La observación de estas reacciones originó los términos oxidación “lenta” y "rápida”.

Sin embargo, los químicos observaron que otros elementos no metálicos se combinaban con las sustancias de la misma manera que lo hacia el oxígeno con dichas sustancias. El oxígeno, el antimonio y el sodio arden en atmósfera de cloro y el hierro en presencia de flúor. Como estas reacciones  eran semejantes, los químicos dieron una definición de oxidación más general. Los reactantes O₂ o Cl₂, eliminaban electrones de cada elemento. Por tanto, la oxidación se definió como el proceso mediante el cual hay pérdida aparente de electrones de un átomo o ión

Reducción

Originalmente una reacción de reducción se limitaba al tipo de reacción en la cual los óxidos se “reducían" (se desprendían) de sus óxidos. El óxido de hierro se "reducía” a hierro con monóxido de carbono. El óxido de cobre (II) podía “reducirse” a cobre con hidrógeno. En estas reacciones se eliminaba oxígeno y se obtenía el elemento  libre. El elemento libre puede obtenerse de otras maneras. La inmersión de un clavo de hierro en una solución de sulfato de cobre (II) causa una reacción en la cual se produce  cobre libre.

La semejanza entre las reacciones de oxidación-reducción condujo a los químicos a formular una definición más general de reducción: La reducción es un proceso mediante el cual los átomos o iones adquieren electrones.

1.2. REACCIONES REDOX

Las pilas que utilizamos en juguetes, controles remotos o relojes les proveen de la energía necesaria para hacer un trabajo. En la pila hay dos componentes químicos con diferente afinidad por los electrones, por lo que se establece un flujo de electrones espontáneo que finalmente produce energía eléctrica. En la pila está ocurriendo una reacción redox o de oxido-reducción que consiste en la transferencia de electrones desde un dador (agente reductor) a un aceptor (agente oxidante). Un ejemplo de reacción redox es la oxidación del ion ferroso por el ion cúprico:

Fe2+ + Cu2+ D Fe3+ + Cu+

En este caso, el catión ferroso (Fe2+) se oxida mientras que el ion cúprico (Cu2+) gana electrones, y se reduce. La oxidación y la reducción deben ocurrir simultáneamente, es decir, para que una sustancia se oxide (pierda electrones) es necesario que esté en contacto con otra que se reduzca (gane electrones).
En sistemas biológicos las reacciones redox son fundamentales, al punto que el uso e intercambio de energía en el metabolismo es regido por reacciones de oxidación y reducción.

La glucosa, por ejemplo, es un intermediario clave de varias rutas metabólicas. En función del nivel energético, la glucosa presenta distintos destinos. Si la carga de energía celular es baja, entonces sufrirá una serie de reacciones de oxidación con la concomitante liberación de energía. Por el contario, si la célula no precisa energía, la glucosa se almacena luego de ser polimerizada en forma de glucógeno o almidón (según el tipo de organismo), con absorción de energía.
El flujo de electrones juega un rol central en la respiración celular y en la fotosíntesis. En la membrana interna mitocondrial y en la membrana tilacoidal de los cloroplastos existen cadenas transportadoras de electrones. Cada uno de los componentes de la cadena se van reduciendo y oxidando, de forma que el primero le cede electrones al segundo, éste al tercero, y así sucesivamente hasta un aceptor final que se reduce definitivamente. Con el transcurrir de los electrones por la cadena, se van liberando energía que se aprovecha para sintetizar ATP.

1.3 RADICALES LIBRES

 Radicales libre y antioxidantes

Radicales libres

Los radicales libres son moléculas inestables y muy reactivas. Para conseguir la estabilidad modifican a moléculas de su alrededor provocando la aparición de nuevos radicales, por lo que se crea una reacción en cadena que dañará a muchas células y puede ser indefinida si los antioxidantes no intervienen.

Los radicales libres producen daño a diferentes niveles en la célula:

• Atacan a los lípidos y proteínas de la membrana celular por lo que la célula no puede realizar sus funciones vitales (transporte de nutrientes, eliminación de deshechos, división celular…).

El radical superóxido, O2, que se encuentra normalmente en el metabolismo provoca una reacción en cadena de la lipoperoxidación de los ácidos grasos de los fosfolípidos de la membrana celular.

• Atacan al DNA impidiendo que tenga lugar la replicación celular y contribuyendo al envejecimiento celular.

Los procesos normales del organismo producen radicales libres como el metabolismo de los alimentos, la respiración y el ejercicio. También estamos expuestos a elementos del medio ambiente que crean radicales libres como la polución industrial, tabaco, radiación, medicamentos, aditivos químicos en los alimentos procesados y pesticidas. No todos los radicales libres son peligrosos pues, por ejemplo, las células del sistema inmune crean radicales libres para matar bacterias y virus, pero si no hay un control suficiente por los antioxidantes, las células sanas pueden ser dañadas.

Antioxidantes

Un antioxidante es aquella sustancia que presenta bajas concentraciones respecto a la de un sustrato oxidable(biomolécula) que retarda o previene su oxidación.

Los antioxidantes que se encuentran naturalmente en el organismo y en ciertos alimentos pueden bloquear parte de este daño debido a que estabilizan los radicales libres. Son sustancias que tienen la capacidad de inhibir la oxidación causada por los radicales libres, actuando algunos a nivel intracelular y otros en la membrana de las células, siempre en conjunto para proteger a los diferentes órganos y sistemas. 

Existen diferentes tipos de oxidantes:

• Antioxidantes endógenos: mecanismos enzimáticos del organismo (superóxidodismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, glutatión y la coenzima Q-). Algunas enzimas necesitan cofactores metálicos como selenio, cobre, zinz y magnesio para poder realizar el mecanismo de protección celular.

• Antioxidantes exógenos: son introducidos por la dieta y se depositan en las membranas celulares impidiendo la lipoperoxidación(vitaminas E y C y del caroteno).

Jopjipjpijp

El hígado al ser expuesto al etanol tiene respuestas que pueden estar relacionadas con la generación de ATP en la mitocondria, aumento de formación de especies reactivas de oxígeno, la peroxidacion lipídica y supresión de oxidación de ácidos grasos. El etanol produce un estado hipermetabolico caracterizado por un incremento en el metabolismo de alcohol (SIAM) así como un desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa en la mitocondria.

El metabolismo mitocondrial depende del movimiento de metabolitos hidrofilicos a través de la membrana externa de la mitocondria mediante el Canal de Aniones Dependientes de Voltaje. (VDAC). El metabolismo mitocondrial requiere el continuo intercambio de sustratos entre el citosol y la matriz mitocondrial, este intercambio es catalizado por intercambiadores específicos localizados en la membrana interna, incluyendo el transportador de nucleótidos de adenina, el transportador de fosfato, el transportador de ácido carboxílico, el transportador de carnitina-acilcarnitina y otros. El intercambio de caso todos los metabolitos solubles en agua entre el citosol y el espacio intermembranal se produce principalmente por el VDAC de la membrana externa mitocondrial.

Los cambios de permeabilidad de VDAC podría ser importantes en la regulación global del metabolismo mitocondrial.se sabe que la exposición al etanol causa problemas en la fosforilacion oxidativa de los hepatocitos y se cree que el cierre de VDAC puede suprimir la generación de ATP mitocondrial así como la oxidación de ácidos grasos. Se hicieron estudios para probar esta hipótesis y mostrar que  los cambios bioquímicos en la permeabilidad de la mitocondria de los hepatocitos en ratas que son expuestas a una dosis única de etanol están relacionados con la disminución de permeabilidad de VDAC así como la permeabilidad de los metabolitos hidrofilicos de la membrana externa.

Los hepatocitos en estudio se aislaron y permeabilizaron con digitonina y midieron captaciones de tripano azul, liberación de enzimas y actividad respiratoria para también medir la oxidación del NADH con lactato deshidrogenasa  y reducción de NADP+ por adenilato quinasa (AK).

La digitonina es un detergente no iónico que forma poros en el colesterol de las membranas y se utilizó para permeabilizar el plasma de las membranas mitocondriales en hepatocitos de ratas. El tamaño de los poros de la membrana plasmática inducida por digitonina aumenta progresivamente con la concentración.

Los resultados indican que el etanol disminuyo la actividad  mitocondrial un 35% comparado con los hepatocitos no tratados, lo que indica que el etanol  en hepatocitos disminuye la permeabilidad de la membrana externa.

Para medir la inhibición de VDAC se permeabilizo la membrana con digitonina y se trató con un inhibidor de VDAC; EPC. Los resultados indicaron que hubo disminución en un 56% en comparación con el control y Rhodex entra al espacio intermembranal por VDAC.

Se concluye entonces que el cierre de VDAC afecta el movimiento de metabolitos dentro y fuera de la mitocondria llevando a la supresión global de la actividad mitocondrial, los experimentos demostraron que los hepatocitos expuestos a etanol si provocan un deterioro en la permeabilidad de la membrana externa.

Obesity, longevity, quality of life

El  2- mercapto etanol es un compuesto que ayuda a prevenir cambios fisiológicos el envejecimiento celular, manipulante este compuesto se observo que participaba también en las enfermedades obteniendo beneficios pero se hizo la pregunta de ¿que pasaría si se agrega este compuesto a la dieta, que consecuencia tendría en el envejecimiento de los ratones? Se realizo el estudio de la vida útil del ratón y se observo la disminución de grasa y por tanto la obesidad de estos animales reduciéndola en un 40.8%, permitiendo hacer estudios de longevidad y obesidad para determinar el mecanismo y los factores. Esto se hizo con distintas especies y se inicio a los 70 días del nacimiento del animal, dándole pequeñas dosis de 2-mercapto-etanol con la comida, al morir se les realizaba la autopsia, con la administración de este se observaron que los animales adultos no tenían tendencia a la obesidad, las otras especies que no fueron tratadas al morir lucían demacrados y o con caquexia, no morían en decúbito y no presentaban vigor como los demás, se evaluaron las diferencias y en que consistían, si en la misma ingesta de alimentos o en la toma de agua.

En conclusión los ratones tratados con 2-mercapto-etanol aumentaban su longevidad y reducía niveles de grasa considerablemente así como la calidad de vida, también se descubrió su beneficio en enfermedades como nefropatia diabética, disminución de linfomas y otras.

La obesidad se mide por el número de calorías que se consumen y que son en exceso de las que se gastan ya que en las diferentes cepas hubo diferencias en el consumo y obesidad.

Aunque se estudiaron las diferencias y factores que auxiliaban a estos procesos puede decirse que varían los resultados ya sea por el metabolismo, la misma genética ya que los híbridos comían mas q los patrono relación ingesta de alimentos y de agua, intervienen los enlaces del compuesto con los enlaces de las sustancias celulares, como la relación con la protamina, hormonas digestivas, enzimas.

Al morir se observaron diferencias dentro de las 48 horas anteriores a este proceso, ya que se podía visualizar que las que habían sido tratadas presentaban mas actividad lo que comprobaba el factor anti-envejecimiento.

mitocondria y el corazón

El corazón depende de la energía de la mitocondria para funcionar, betaoxidacion de ácidos grasos, cadena respiratoria de electrones y fosforilacion oxidativa. Los defectos en la estructura y función de  las mitocondrias se relacionan con enfermedades cardiovasculares.

Un ejemplo es la miocardiopatía dilatada o hipertrófica, defectos en la conducción cardiaca y muerte súbita, miocardiopatía isquémica y alcohólica y miocarditis.

Bioenergética. Las mitocondrias son muy abundantes en el corazón, de 20 a 40% total del volumen celular ya que es un tejido de demanda energética, su producción energética depende de factores genéticos codificados por el núcleo y ADNmt, que coordinan la función mitocondrial normal. Diversas vías interaccionan para generarla como son oxidación del piruvato, ciclo de ácidos tricarboxilicos, betaoxidacion mitocondrial  y la vía de fosforilacion oxidativa, que genera de 80 a 90 % ATP celular.

El corazón fetal funciona en un ambiente hipoxico, la glucosa y el lactato son los sustratos utilizados por la glucolisis y oxidación de lactato, ya en el periodo postnatal los ácidos grasos se convierten en el principal sustrato energético del corazón.

Con la edad el musculo cardiaco presenta cambios metabólicos, como ejemplo el aumento en el valor de los ácidos grasos saturados, reducción de ácidos grasos insaturados y cardiolipina.la cardiolipina es el fosfolípido celular más abundante, componente de la membrana mitocondrial interna, que desempeña el papel de transporte.

En las miocardiopatías se han documentado defectos discretos de la fosforilacion oxidativa mitocondrial o deficiencias en la cadena respiratoria. La miocardiopatía dilatada y la hipertrófica se encuentran acompañadas frecuentemente por niveles defectuosos de las actividades enzimáticas de la fosforilacion oxidativa y la cadena respiratoria.

La miocardiopatía hipertrófica se asocia a mutaciones puntuales patogénicas específicas del ADNmt, que se encuentran localizadas en nucleótidos altamente conservados a lo largo de la evolución, estas mutaciones se suelen acompañar de niveles reducidos de la actividad de enzimas respiratorias específicas.

Una miocardiopatía es a menudo consecuencia de mutaciones en proteínas transportadoras mitocondriales, por ejemplo la traslocasa de la carnitina- acilcarnitina, que facilitan el paso de metabolitos críticos a través de la membrana mitocondrial interna y mutaciones en la proteína frataxina que participa en el transporte mitocondrial de hierro. La miocardiopatía es la manifestación clínica primaria de diversas alteraciones hereditarias de la betaoxidacion mitocondrial de ácidos grasos.

Existe un mecanismo cardioprotector de autodefensa en el corazón isquémico que implica la apertura de canales mitocondriales de K+ sensibles al ATP que puede estar mediado por una mejoría de la producción del ATP, por una disminución de la sobrecarga de Ca en la matriz mitocondrial y un aumento de la generación de radicales libres del oxígeno que dan lugar a una activación de la proteincinasa C.

En la apoptosis están implicadas la disminución de la actividad de las enzimas mitocondriales (particularmente el complejo III) y la fosforilacion oxidativa,

Para el diagnostico en la actualidad se utiliza el análisis de las enzimas del músculo esquelético en pacientes con miocardiopatía y la biopsia muscular puede reemplazar la biopsia endomiocardica en la evaluación y seguimiento de la miocardiopatía basada en alteraciones mitocondriales.

La formación de células miocárdicas funcionales en el ratón y humanos se ha conseguido con el uso de células madre embrionarias  (ES) derivadas de estadios blastocitarios en fases preembrionarias. Esto promete aplicación para tratar la miocardiopatía por el reemplazo de cardiomiocitos defectuosos.

La exposición al etanol disminuye la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa en hepatocitos de ratas de cultivo.

El hígado al ser expuesto al etanol tiene respuestas que pueden estar relacionadas con la generación de ATP en la mitocondria, aumento de formación de especies reactivas de oxígeno, la peroxidacion lipídica y supresión de oxidación de ácidos grasos. El etanol produce un estado hipermetabolico caracterizado por un incremento en el metabolismo de alcohol (SIAM) así como un desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa en la mitocondria.

El metabolismo mitocondrial depende del movimiento de metabolitos hidrofilicos a través de la membrana externa de la mitocondria mediante el Canal de Aniones Dependientes de Voltaje. (VDAC). El metabolismo mitocondrial requiere el continuo intercambio de sustratos entre el citosol y la matriz mitocondrial, este intercambio es catalizado por intercambiadores específicos localizados en la membrana interna, incluyendo el transportador de nucleótidos de adenina, el transportador de fosfato, el transportador de ácido carboxílico, el transportador de carnitina-acilcarnitina y otros. El intercambio de caso todos los metabolitos solubles en agua entre el citosol y el espacio intermembranal se produce principalmente por el VDAC de la membrana externa mitocondrial.

Los cambios de permeabilidad de VDAC podría ser importantes en la regulación global del metabolismo mitocondrial.se sabe que la exposición al etanol causa problemas en la fosforilacion oxidativa de los hepatocitos y se cree que el cierre de VDAC puede suprimir la generación de ATP mitocondrial así como la oxidación de ácidos grasos. Se hicieron estudios para probar esta hipótesis y mostrar que  los cambios bioquímicos en la permeabilidad de la mitocondria de los hepatocitos en ratas que son expuestas a una dosis única de etanol están relacionados con la disminución de permeabilidad de VDAC así como la permeabilidad de los metabolitos hidrofilicos de la membrana externa.

Los hepatocitos en estudio se aislaron y permeabilizaron con digitonina y midieron captaciones de tripano azul, liberación de enzimas y actividad respiratoria para también medir la oxidación del NADH con lactato deshidrogenasa  y reducción de NADP+ por adenilato quinasa (AK).

La digitonina es un detergente no iónico que forma poros en el colesterol de las membranas y se utilizó para permeabilizar el plasma de las membranas mitocondriales en hepatocitos de ratas. El tamaño de los poros de la membrana plasmática inducida por digitonina aumenta progresivamente con la concentración.

Los resultados indican que el etanol disminuyo la actividad  mitocondrial un 35% comparado con los hepatocitos no tratados, lo que indica que el etanol  en hepatocitos disminuye la permeabilidad de la membrana externa.

Para medir la inhibición de VDAC se permeabilizo la membrana con digitonina y se trató con un inhibidor de VDAC; EPC. Los resultados indicaron que hubo disminución en un 56% en comparación con el control y Rhodex entra al espacio intermembranal por VDAC.

Se concluye entonces que el cierre de VDAC afecta el movimiento de metabolitos dentro y fuera de la mitocondria llevando a la supresión global de la actividad mitocondrial, los experimentos demostraron que los hepatocitos expuestos a etanol si provocan un deterioro en la permeabilidad de la membrana externa.

ENFERMEDAD DE WILSON

La Enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen ATP7B que producen anormalidad en el metabolismo del cobre, con acumulación de este elemento en distintos órganos y tejidos.es un trastorno familiar caracterizado por afectación neurológica progresiva y fatal, lesión hepática crónica y anillos de Kayser-Fleischer en la córnea, La Enfermedad de Wilson (EW) es un  autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen  ATP7B, localizado en el cromosoma 13, que codifica una ATPasa transportadora de cobre ligada a la membrana de los hepatocitos, cobre en la bilis y causa acumulación de ese elemento metálico en el hígado, cerebro, riñón y córnea. El cobre (Cu) es un oligoelemento esencial para muchos procesos biológicos, como cofactor importante de numerosas enzimas y determinante en la expresión de genes esenciales para la vida. Participa en el transporte de electrones, en la síntesis de colágeno y en la formación de melanina. El cobre se une a diversas proteínas plasmáticas como la albúmina y la transcupreína, que lo transportan hacia los tejidos, principalmente al hígado, en donde se incorpora a los hepatocitos por acción de varias cuproenzimas como la CTR1. En el citoplasma del hepatocito las metalotioneínas captan una parte del cobre para su almacenamiento. Una vez que entra a dichas células lo capta la proteína intracitoplasmática ATOX1, la cual lo entrega a la proteína transmembrana ATP7B, encargada de trasportarlo al aparato de Golgi para su incorporación a la ceruloplasmina. En la EW la deficiencia de la proteína ATP7B impide la incorporación del cobre a la ceruloplasmina dentro de los hepatocitos, lo cual da por resultado una excreción biliar alterada del elemento. Las manifestaciones hepáticas de la EW son  elevación asintomática de las aminotransferasas, hepatitis aguda o crónica, a menudo recurrente, con o sin ictericia, cirrosis en la mayoría de los casos y, ocasionalmente, falla hepática. El hígado es el primer órgano en que se acumula el cobre porque es el sitio primario del defecto genético, La EW también puede presentarse como una enfermedad hepática crónica caracterizada por hepatomegalia, ascitis, esplenomegalia, nivel sérico bajo de albúmina y pruebas de coagulación con resultados anormales. La sintomatología neurológica en la EW la ocasiona el depósito de cobre en el núcleo lenticular, el cerebelo y la sustancia negra. La afectación neurológica sigue dos patrones: trastornos del movimiento y distonía rígida, También se pueden presentar alteraciones autonómicas, pérdida de la memoria y cefalea. El anillo clásico de Kayser-Fleischer que se observa en la periferia de la córnea se debe al depósito de cobre en la membrana de Descemet. La EW se puede asociar con varios trastornos extrahepáticos: hipercalciuria, nefrolitiasis, coledocolitiasis, artritis, osteoporosis y  eteocondritis disecante. El depósito de cobre en el corazón puede desencadenar una miocardiopatía o arritmias. En las mujeres la EW puede inducir abortos espontáneos repetidos y amenorrea.

Los tratamientos para la EW se han centrado en el empleo de agentes quelantes del cobre para movilizarlo de los sitios donde se acumula y promover su excreción; todos ellos tienen efectos secundarios importantes. Se los puede administrar acompañados o no por zinc, dependiendo del grado de descompensación hepática.

La terapia farmacológica en la EW se debe mantener de por vida, y la elección del medicamento depende más de la opinión del médico tratante que de los datos comparativos disponibles,  En pacientes con alteraciones hepáticas tales como hepatitis o cirrosis sin signos mayores de descompensación y en ausencia de sintomatología neurológica, el zinc es el tratamiento de elección, aunque algunos autores aconsejan acompañarlo siempre con un quelante. En presencia de signos claros de descompensación hepática, el tratamiento adecuado es un quelante (preferiblemente trientina) más zinc, pero hay que tener en cuenta que estos fármacos deben administrarse con un intervalo mínimo de una hora para evitar interacciones que disminuyan sus efectos terapéuticos. El tetratiomolibdato de amonio se usa como tratamiento de la EW neurológica grave

LA IMPORTANCIA DE LA ENERGIA EN EL ESTADO DE CHOQUE Y SEPSIS

la hipoperfusión produce hipoxia y descenso del ATP en sepsis y choque, la infección ha sido el estado clinico mas comun para el dasarrollo de la difusion organica multiple esto ocurre tambien en la hipoperfusion severa, daño a tejidos blandos, falla respiratorio aguda, ruptura de aneurisma aortico y pancreatitis.

el transtorno que ocurre durante la hipotension severa induce a un daño celular y empeorar a difusión organica multiple, el magnesio regula el tono arteriolar y el intercambio de calcio en el musculo liso vascular, hay alteraciones del magnesio en el tejido y en la mitocondria despues de un choque e isquemia.

PRODUCCION DE ENERGIA CELULAR

La producción de ATP por la mitocondria transfiere electrones unidos a reacciones que proviene casi del 95% de la energia necesaria bajo condiciones normales, la mitocondria utiliza mas del 90% del oxigeno celular disponible,l la difusión celular es inadecuada, se presenta en condiciones de bajo flujio, donde el aporte de oxigeno asi como del sustrato energetico para los tejidos estan disminuidos.

EVIDENCIA DE DEFICIT ENERGETICO DE CHOQUE E ISQUEMIA

los estados de bajo flujo, sepsis y otras condicones, causan difusión organica y alteran la funcion celular por disminucion de la producción de enrgia ATP, durante el choque esta relacionado con el incremento de los procesos de utilización de ATP, la purina es perdida durante el choque y la sintesis de este nucleotido para la restauración de concentración de ATP no puede ser completada,, esto forma parte de sindromede choque irreversible, las alteracióes metabolocas que ocurren en choque pueden tambien limitar la producción de ATP.

EVIDENCIA DE DEFICIT ENERGETICO EN SEPSIS Y DIFUSION ORGANICA

 La inadecuada oxigenacion tisular puede estar presente en pacientes con difusión organica multiple y en septicos la concentración de ATP mitocondrial no disminuye durante la sepsis, con un incremento de flujo sanguineo hepatico y disminución marca el flujo sanguineo para el higado durante el estado de la sepsis temprana y estado tardio.

LESION TISULAR DEL CHOQUE E ISQUEMIA

El choque hipovolemico e isquemia, en los cuales la hipoxia es la causa de la difu´sión celular y de la reproducción de ATP, a evidencia de hipoxia celular en la sepsis y en la difusion organica es indirecta.